Science Advances | 王玉田院士/杨欣开发首个靶向NR2B-NMDAR的正向别构调节剂改善精神分裂和自闭症小鼠行为障碍

2026年1月9日，来自加拿大不列颠哥伦比亚大学、深圳先进技术研究院、复旦尚思神经科学中心的王玉田研究团队，成功开发出首个高效、特异性的 GluN2B-NMDAR 正性变构调节剂，并在两种典型神经精神疾病小鼠模型中验证了其逆转认知与行为障碍的潜力。该研究为自闭症谱系障碍、精神分裂症等疾病的精准治疗开辟了新路径。

靶向关键受体，直击疾病核心

NMDA受体是大脑学习、记忆和认知功能的核心。其中，GluN2B 亚基的功能减退已被证实与自闭症、严重神经发育迟滞等多种神经精神疾病密切相关。然而，能够特异性增强 GluN2B 功能的药物仍旧缺乏。

研究团队通过计算机虚拟高通量筛选，从130万个化合物中锁定目标，并经过体外细胞实验优化，最终得到了代号为 175 的领先化合物（图1）。该化合物能高效、选择性地增强含GluN2B亚基的NMDA受体功能，而对其他亚型影响甚微。

机制明确，安全有效

进一步研究表明，化合物 175 通过与受体上特定的变构位点结合发挥作用（图2）。不同于传统的拮抗剂，175 以一种独特的“正向”方式调节受体。重要的是，它仅在突触活动导致谷氨酸浓度较高时才显著增强受体功能，而对基础水平的受体活性影响较小，这有助于减少过度激活带来的潜在神经毒性风险。实验证实，175 在有效浓度下对神经元存活无影响，且对其他主要离子通道（如AMPAR、GABAAR）影响极小，显示出良好的安全窗口。

逆转疾病模型的核心缺陷

这项研究在两种重要的疾病转基因小鼠模型中验证了 175 的治疗效果：

1. Mecp2过表达小鼠（模拟MECP2重复综合征，一种自闭症相关疾病）：该模型小鼠表现出GluN2B功能减退、焦虑样行为和社交认知缺陷。175 治疗显著逆转了其在高架十字迷宫中的焦虑样行为，并改善了在三室社交实验中的社交认知能力（图3）。

2. Disc1-N端片段转基因小鼠（模拟精神分裂症等疾病相关异常）：该模型小鼠表现出空间工作记忆受损、社交能力下降和感觉运动门控缺陷（前脉冲抑制减弱）。175 治疗有效挽救了其在Y迷宫自发交替任务中的记忆缺陷，提升了社交偏好指数，并显著改善了前脉冲抑制功能（图4）。

意义与展望

本研究首次报道了一类高效、亚型选择性的GluN2B-NMDAR正性变构调节剂，并提供了系统的临床前证据。化合物 175 不仅是一种强大的科研工具，用于解析GluN2B受体在生理与病理中的精确功能，更展现出了明确的治疗转化前景。

该研究已申请相关专利，为后续的药物开发和临床转化奠定了基础。未来，研究团队将进一步优化化合物性质，并拓展其在更多神经系统疾病模型中的疗效验证。

原文链接：GluN2B-specific NMDAR positive allosteric modulation reverses cognitive and behavioral abnormalities in Mecp2 and Disc1 transgenic mice | Science Advances